Intern uenighed om dyr behandling til børn med alvorlig muskelsygdom

Medicinrådet afviser Duvyzat (givinostat) som standardbehandling til patienter fra seks år med Duchennes muskeldystrofi, som stadig kan gå, og som får behandling med binyrebarkhormon. Det sker på trods af intern kritik fra to af rådets medlemmer.

Beslutningen om ikke at anbefale Duvyzat blev truffet af et flertal på rådsmødet den 24. juni, efter at medlemmerne ikke kunne blive enige. Danske Patienters repræsentanter i Medicinrådet var imod beslutningen og afgav en mindretalsudtalelse.

I referatet fra Medicinrådets møde begrunder Danske Patienters repræsentanter deres modstand med, at Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en sjælden og alvorlig arvelig muskelsygdom, hvor musklerne gradvist svækkes. Efter deres opfattelse bør det få Medicinrådet til at acceptere både større usikkerhed om dokumentationen og en højere pris.

”Selv små effekter ved en langsomt progredierende sygdom kan have stor betydning for helbred og livskvalitet,” siger patientrepræsentanterne.

De mener samtidig, at denne betydning ikke bliver fanget godt nok af Medicinrådets såkaldte QALY-beregninger. QALY er en metode, der bruges til at sætte behandlingens effekt på både levetid og livskvalitet i forhold til prisen. Ifølge Danske Patienter afspejler Medicinrådets vurdering derfor ikke i tilstrækkelig grad, hvor sjælden og alvorlig sygdommen er.

Danske Patienter henviser desuden til Medicinrådets fagudvalg, som vurderer, at den beskedne effekt på den såkaldte 4SC-test faktisk har klinisk betydning. Testen måler, hvor lang tid patienten er om at gå fire trappetrin op. Evnen til at gå på trapper er vigtig i dagligdagen, og de muskler, der bruges i testen, bruges også blandt andet til at rejse sig fra en stol. Resultater i 4SC-testen kan desuden være med til at forudsige, hvornår en patient senere mister evnen til at gå. Den forskel, der blev set i studiet, kan dog ikke direkte omsættes til, hvor meget længere patienterne vil kunne bevare gangfunktionen.

Mindretallet fremhæver også, at det engelske prioriteringsinstitut NICE har anbefalet givinostat. Danske Patienter mener, at Medicinrådets vurdering af effekten og usikkerheden er mere negativ end både fagudvalgets vurdering og NICE´s anbefaling. De kritiserer samtidig, at Medicinrådet hverken tager sygdommens sjældenhed eller det såkaldte alvorlighedsprincip med i beslutningen. Alvorlighedsprincippet betyder, at Medicinrådet i særlige tilfælde kan acceptere en højere pris for en behandling til meget alvorlige sygdomme.

Derfor kan forskellen mellem den engelske og den danske afgørelse efter deres opfattelse ikke alene forklares med forskellige priser. Det betegner de som ”stærkt bekymrende”.

Medicinrådet anerkender, at DMD er en alvorlig og sjælden sygdom med et stort behov for effektiv behandling. Men rådet vurderer, at de eksisterende data ikke viser sikkert nok, hvor meget givinostat forsinker forværringen af sygdommen, eller hvor længe en eventuel effekt varer.

Det fremgår af referatet, at rådets flertal vurderede, at den dokumenterede effekt var for lille til, at alvorlighedsprincippet kunne bruges.

”Dokumentationen for effekten af givinostat er meget usikker, og prisen er meget høj,” siger Medicinrådets forperson, Birgitte Klindt Poulsen, i Medicinrådets omtale af afgørelsen.

Givinostat er en medicin, der påvirker nogle enzymer, som blandt andet er involveret i reguleringen af gener og i sygdomsprocesserne i musklerne. Medicinen tages gennem munden to gange dagligt som tillæg til behandling med binyrebarkhormon. Medicinrådet anslår, at omkring 25 patienter i Danmark ville være kandidater til behandlingen det første år. Derefter forventes cirka fem nye patienter at kunne begynde behandling om året.

Effekt på trappegang, men usikkert samlet funktionsniveau

Det vigtigste studie bag Medicinrådets vurdering var fase III-studiet EPIDYS. Her blev 179 drenge med DMD i alderen seks til 16 år ved lodtrækning fordelt, så to tredjedele fik givinostat og en tredjedel placebo, altså snydemedicin. Begge behandlinger blev givet oven i deres faste behandling med binyrebarkhormon i 72 uger.

Forskerne så først og fremmest på, hvor meget længere tid drengene efter behandlingsperioden var om at gå fire trappetrin op.

Den vigtigste analyse omfattede 120 deltagere med en bestemt grad af fedtaflejring i en af lårets store muskler. Af dem fik 81 givinostat og 39 placebo. Efter 72 uger var tiden til at gå fire trappetrin op blevet 1,25 sekunder længere i givinostatgruppen og 3,03 sekunder længere i placebogruppen. Det svarede i den primære statistiske analyse til cirka 14 procent mindre forværring blandt dem, der fik givinostat.

Medicinrådet vurderer, at effekten er lille, men muligvis kan have betydning for patienterne. Resultatet var dog usikkert, fordi konklusionen ændrede sig afhængigt af, hvordan forskerne statistisk håndterede de data, der manglede fra nogle deltagere. Ved andre rimelige antagelser var forskellen mellem grupperne ikke længere statistisk sikker.

Studiet målte også en række andre former for fysisk funktion, men ingen af disse resultater var statistisk sikre, når forskerne tog højde for, at de havde undersøgt mange forskellige mål.

På en samlet test af drengenes bevægelighed og fysiske funktion, North Star Ambulatory Assessment (NSAA), faldt resultatet med 2,66 point i givinostatgruppen og 4,58 point i placebogruppen. Forskellen var 1,91 point, men var ikke længere statistisk sikker efter den statistiske korrektion. På en seks minutters gangtest gik drengene i givinostatgruppen i gennemsnit 10 meter længere end placebogruppen, men også her var usikkerheden så stor, at man ikke sikkert kunne konkludere, at der var en reel forskel. Der blev heller ikke påvist en sikker forskel i den tid, det tog at rejse sig fra gulvet.

Ingen sikker dokumentation for langtidseffekt

En central usikkerhed er ifølge Medicinrådet, at forskellen i trappetesten ikke sikkert kan fortælle, hvor meget behandlingen forsinker senere alvorlige stadier af sygdommen.

I EPIDYS mistede kun én deltager evnen til at gå i løbet af studiet, og han var i placebogruppen. Derfor kunne forskerne ikke beregne, om givinostat reelt udsætter tidspunktet, hvor patienterne mister gangfunktionen.

De længerevarende data kom blandt andet fra et forlængelsesstudie, hvor alle fik den aktive behandling, og der derfor ikke var nogen kontrolgruppe at sammenligne med. Forskerne sammenlignede også patienterne indirekte med britiske data fra den almindelige kliniske hverdag.

Medicinrådet vurderer, at denne indirekte sammenligning er meget usikker og kan være skæv. Blandt andet var patientgrupperne forskellige, og forskerne kunne kun korrigere for få af de forskelle, der kan påvirke sygdomsforløbet.

Der er derfor ikke solid dokumentation for, om givinostat udsætter tabet af gangfunktion eller tidspunktet, hvor patienterne får brug for hjælp til vejrtrækningen. Der er heller ikke dokumentation for, at behandlingen forlænger livet.

Givinostat giver bivirkninger, men de er ifølge Medicinrådet sjældent alvorlige. Blandt de hyppigste er et lavt antal blodplader, forhøjet fedtindhold i blodet samt gener fra mave og tarm som diarré og opkastning.

Prisoplysninger er fortrolige

Medicinrådet har beregnet, hvad behandlingen koster, og hvordan prisen står mål med effekten, men tallene er ikke offentliggjort efter ønske fra producenten Italfarmaco. Rådet betegner behandlingen som meget dyr og vurderer, at omkostningerne ikke står mål med den betydelige usikkerhed om effekten.

Afgørelsen kommer på et tidspunkt, hvor de europæiske vurderinger af givinostat går i forskellige retninger. Også i Det Europæiske Lægemiddelagenturs videnskabelige komité, CHMP, var der uenighed. Her tilsluttede 11 medlemmer sig en mindretalsudtalelse, da komitéen anbefalede, at lægemidlet fik en markedsføringstilladelse.

Den europæiske markedsføringstilladelse til Duvyzat er betinget. Det betyder, at producenten skal levere yderligere dokumentation. Italfarmaco skal senest den 31. juli 2033 fremlægge resultater fra et nyt studie, hvor deltagerne ved lodtrækning får enten givinostat eller placebo, og hvor hverken patienter eller forskere ved, hvem der får hvilken behandling. Studiet skal bekræfte behandlingens effekt og sikkerhed.

Medicinrådet har samtidig oplyst, at givinostat kan blive vurderet igen, hvis virksomheden fremlægger nye data eller tilbyder behandlingen til en væsentligt lavere pris.

Artiklen er en lettere omskrevet version af artiklen Trods intern uenighed afviser Medicinrådet ny behandling mod Duchennes på Neurologisk Tidsskrift